肌松药罗库溴铵合成工艺技术
一、概况
罗库溴铵是一个非去极化神经肌肉阻滞剂，结构上与vecuronium和潘侃朗宁(pancuronium)相似。与其它非去极化药物一样，它竞争性地与运动神经末梢突触上的胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用。
肌松药是全麻主要的辅助用药，在麻醉期间应用于全麻诱导气管插管及术中肌松维持。并非所有的手术需要使用肌松药（也称神经肌肉阻滞剂），但在一些复杂手术中，肌松药则体现了其重要性，在联合使用肌松药时，即使病人处于浅麻醉的情况下仍能达到完全静止状态。而这有助于病人即使在长时间复杂手术后，仍能快速恢复。肌松药导致全身肌肉麻痹，因此当病人给予肌松后必须进行气管插管以维持人工呼吸。罗库溴铵快速起效的特点可以将病人的危险降到最低。琥珀胆碱是目前唯一能达到罗库溴铵同样起效时间的肌松药，但同时伴随着严重的副作用。罗库溴铵是琥珀胆碱替代的首选。
1994年，欧加农在美国首先上市了罗库溴铵。至今，罗库溴铵已在全球79个国家注册，在中国有50mg一种剂型。自2001年进入中国市场以来，销售业绩节节攀升，每年的市场增幅平均在25％以上，是欧加农公司最具成长性，费用控制最好的产品之一。
欧加农公司于1999年8月18日在中国获得罗库溴铵的行政保护，2007年4月行保到期；罗库溴铵在欧洲及美国、日本的专利权为欧家农所有，美国专利2008年4月13日到期，大多数欧洲国家2009年专利到期。2001年进入中国市场，目前已经进入医保范围。
本品1994年在美国上市后有超过6000万人（美）使用过，在美国、加拿大、大多数欧洲国家，罗库溴铵的处方量居于肌松药的第一位。2003年美国医院用药中罗库溴铵排名53位，金额为2223.6万美元，占肌松药市场份额的1/4多。2002年国内医院购进该品种2000万元；2003年医院终端销售额为2475万元；2004年1～2季度，16城市典型医院用药中维库溴铵排169位，销售金额为1400万元，比上年同期增加35.32％。基于罗库溴铵起效快的特点，有文献报道其完全可取代维库溴铵，而且罗库溴铵花费（每小时$US16.07）比苯磺酸阿曲库铵（每小时US21.95）便宜，与维库溴铵相当（每小时$US14.39）。估计罗库溴铵国内市场年销售额应在2500万元以上。
二、工艺路线
该工艺以表雄酮为起始原料，经过上磺，脱磺，烯醇酯化，环氧，还原，缩合，酯化，水解，成盐9步反应制得，其中第四步得环氧产物后，继续经过四步反应还可以生产得到另外一个产品维库溴铵。
根据本工艺设备情况的投料量大致如下：1-4步，投料规模为15公斤左右，第四步出料大约12公斤，而5-6步，投料为20公斤，精制后得到缩合物约7公斤。最后三步，投料规模为3公斤，最后得到精品为2公斤左右。
九步反应后得到的罗库溴铵成本约3万元/kg，只做后四步反应则成本约5万元/kg。
三、申报情况
目前有4家在审报批号，原料药现在均未大规模投产。
国内生产企业：
武汉合中生化制造有限公司
武义金色阳光药物研发有限公司
成都新恒创药业有限公司
安徽合肥联创药物化学有限公司
南京欧加农制药有限公司
武汉格瑞泰化工科技有限公司
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